Normale meisjes maken

Foto: Monique Bröring

Dit artikel stond op 4 juni 2016 in de Volkskrant (bijlage Sir Edmund)

 

Een zwangere vrouw een medicijn geven dat niet goed is getest en mogelijk gevaar oplevert voor de ongeboren baby. Ondenkbaar in het Nederland van nu? Toch gebeurt het.

Stel, er zou een pil bestaan die kan zorgen dat meisjes met normale geslachtsdelen worden geboren. Clitoris niet te groot, schaamlipjes keurig schaamlipvormig. Maar: de pil is nog niet goed getest, en om te werken moet je haar aan zwangere vrouwen geven. De werkzame stof steekt de placenta over, en kan zo in de foetus de klus klaren.

Nou, die pil bestaat. Het bevat een middel dat dexamethason heet, en artsen schrijven het al ruim dertig jaar voor aan moeders die mogelijk in verwachting zijn van een dochter met AGS, wat staat voor ‘adrenogenitaal syndroom’. AGS is een zeldzame aangeboren aandoening; er worden in ons land elk jaar zo’n vijftien tot twintig baby’s mee geboren. De ziekte is ook erfelijk, wat betekent dat moeders die al een kind met AGS hebben vanaf het moment dat ze weten dat ze zwanger zijn ook weten dat hun volgende kind het misschien ook heeft. De hielprik screent erop, want het is een ernstige aandoening. Zo zijn de bijnieren niet goed in staat zijn om het stresshormoon cortisol aan te maken – iets dat, indien onbehandeld, levensbedreigend kan zijn.

Daarnaast is AGS voor meisjes vaak ook een intersekse-variatie; zij worden geboren met vermannelijkte geslachtsdelen. Soms is alleen hun clitoris groter dan gemiddeld, soms zijn ook de schaamlippen deels of helemaal samengegroeid, en een enkele keer wordt zo’n meisje met AGS aangezien voor een jongen. Prenatale dexamethason lost dat eerste probleem met de stresshormonen niet op, maar helpt wel die vermannelijking (artsen noemen het ‘virilisatie’) tegen te gaan. Het middel geneest dus niet de ziekte, maar zorgt voor een meer doorsnee meisjesonderkant. Soms voorkomt dat laatste allerlei medische problemen, maar vaker is het een puur cosmetische ingreep. In een slecht onderzochte pil. Voor foetussen.

Het verhaal van dexamethason is geen verhaal over boosaardige farmaceutische monsterbedrijven die proberen winst te maken over de ruggen van ongeboren meisjesbaby’s. Er is ook geen complot. Het is een verhaal dat gaat over het taboe op kinderen die niet keurig in de hokjes ‘jongen’ of ‘meisje’ passen, over ongeruste ouders, over beroerde alternatieven, over slecht onderzoek, en over artsen met de beste bedoelingen. En het is een verhaal over hoe in de medische wereld anno 2016 – zo’n veertig jaar na het DES-schandaal, waarbij wereldwijd miljoenen zwangere vrouwen medicijnen slikten die hun dochters een verhoogd risico op kanker gaven – het toezicht op de veiligheid van ongeboren kinderen die geneesmiddelen binnenkrijgen nog steeds gebrekkig is.

=

Dit verhaal begint in Frankrijk, in 1984. Twee artsen van het Hôpital Debrousse in Lyon vinden een moeder bereid om mee te doen aan een experiment met ongewisse afloop. De vrouw is in verwachting van haar tweede kind. Haar eerste heeft een hevige vorm van AGS; bij de geboorte dachten ze eerst dat het kind een jongetje was. Gedurende haar zwangerschaps slikt ze trouw haar dexamethason. Na negen maanden baart ze een dochter, met AGS, maar – in tegenstelling tot haar zus – met een meisjesachtig onderstel. Hoewel de Franse artsen toegeven dat de mate van virilisatie tussen zussen van nature weleens wil variëren, en dat één zwaluw dus nog geen zomer maakt, publiceren ze de casus in een veelgelezen vakblad. De toon is optimistisch: ‘De resultaten lijken ons bemoedigend. … Het is gemakkelijk en goedkoop, en er zijn geen misvormingen geobserveerd.’

Dat ‘geen misvormingen’ zal voor de artsen een opluchting zijn geweest. In proefdieronderzoek bleek namelijk dat medicijnen uit de dexamethasonfamilie met enige regelmaat aangeboren afwijkingen veroorzaakten bij babydieren, zoals een gespleten lip en verhemelte. Het ontbreken van zulke misvormingen geeft de Franse artsen, en hun Europese en Noord-Amerikaanse collega’s, het idee dat dexamethason niet alleen een effectief maar ook een veilig middel is.

Vanaf dat moment wordt dexamethason snel populair. Uit wetenschappelijke artikelen blijkt dat artsen het middel een jaar later al voorschrijven aan de eerste zwangere vrouwen. Eerst nog alleen binnen de context van een experiment, zoals in Lyon, met ethische commissies en uitgebreide toestemmingsformulieren, maar al snel ook gewoon off-label (dus zonder dat het officieel is goedgekeurd), als receptje in de spreekkamer. Er verschijnen kleine en slecht uitgevoerde maar desalniettemin enthousiaste studies van behandelend artsen die vaststellen dat dexamethason inderdaad vermannelijking voorkomt of sterk verminderd. Zorg over of onderzoek naar de veiligheid is er nauwelijks; artsen denken dat de dosis te laag is om bijwerkingen te veroorzaken.

Uit een artikel in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde uit 1992 blijkt dat dexamethasongebruik dan ook hier al behoorlijk ingeburgerd raakt. In 2001 vraagt de Europese Vereniging van Kinderendocrinologen aan haar leden hoe zij met AGS omgaan. Dexamethason blijkt inmiddels een standaardbehandeling.

Maar is het wel zo veilig? In binnen- en buitenland duiken verhalen op van moeders die dexamethason slikten en die ‘rare dingen’ zien bij hun kinderen. De Amerikaanse moeder Jenny Westphal heeft een dochter met allerlei mysterieuze gezondheidsproblemen die je normaliter niet tegenkomt bij kinderen met AGS. Zo kampt het meisje vanaf de geboorte eetstoornissen; kinderen die dat hebben willen bijvoorbeeld niet drinken of eten, of kokhalzen veel, en krijgen daardoor ondergewicht of een voedingsstoffentekort. ‘Niemand had me hiervoor gewaarschuwd’, zegt Westphal tegen het tijdschrift Time. En ook in Nederland zijn er ouders met zorgen. Moeder Annelies meldt zich op de website ziekenhuis.nl: haar dochter van zes is hyperactief (ook niet typisch bij AGS), net zoals zij was terwijl ze tijdens haar zwangerschap dexamethason slikte. ‘Toen is ons nooit iets vertelt van bijwerkingen.’

=

Je zou denken dat foetussen, zeker na het DES-schandaal, qua veiligheid de best beschermde groep in medicijnland zouden zijn. Je zou ook denken dat artsen een middel dat is bedoeld om in te grijpen op de ontwikkeling van een foetus met argusogen bekijken. Is het dan niet vreemd dat prenatale dexamethason zonder degelijk onderzoek toch zo snel populair werd?

Hedi Claahsen, kinderarts aan het Radboud UMC en expert op het gebied van AGS, vindt van niet. ‘Je moet dit in historische context zien. In de jaren tachtig werd een onduidelijk genitaal bij een meisje met AGS als heel erg ingrijpend ervaren.’ Dat had twee redenen. De eerste: in die tijd was alles wat met interseks te maken had nog omgeven door stigma, schaamte en taboe. Alice Dreger, een Amerikaanse wetenschapshistoricus en bio-ethicus die jaren onderzoek heeft gedaan naar dexamethason en AGS, windt er geen doekjes om: ‘Historisch gezien was de houding dat deze meisjes freaks waren.’ Niet alleen omdat hun geslachtsdelen niet standaard waren, voegt ze eraan toe, maar ook omdat al bekend was dat meisjes met AGS vaker lesbisch of transgender bleken te zijn. Als freak opgroeien, dat was een lot dat veel artsen en uiteraard de ouders de kleintjes graag wilden besparen.

De tweede reden: vóór dexamethason kon alleen iets aan vermannelijkte geslachtsdelen worden gedaan door middel van een operatie. Soms was dit gewoon nodig, bijvoorbeeld omdat anders het menstruatiebloed niet naar buiten zou kunnen. Maar regelmatig waren het ook cosmetische ingrepen, meer ingegeven door het taboe van een grote clitoris dan door medische noodzaak. Het waren in de jaren tachtig en negentig bovendien nog nare, zware ingrepen, die vanwege al die schaamte al snel na de geboorte plaatsvonden, en waarbij chirurgen veel of zelfs bijna al het clitorisweefsel weghaalden. De meisjes hielden er vaak levenslang problemen aan over. Als een pil dat kon voorkomen, dan is het begrijpelijk dat artsen en ouders de behandeling al vlug omarmden.

Claahsen: ‘Je moet je voorstellen, dat was een sensatie, dat het überhaupt lukte om die virilisatie tegen te gaan. Die kinderen hadden een vrijwel normaal geslacht, konden normaal door het leven gaan. En op dat moment zijn er bij de geboorte dus geen grote afwijkingen aan het licht gekomen. Pas later gingen mensen kritische vragen stellen.’

=

Bovendien, nog los van deze voordelen en vooroordelen, had dexamethason als behandeling momentum gekregen. Dat was onder andere te danken aan de vooraanstaande New Yorkse kinderarts Maria New. Al snel na de Franse casus vraagt ze subsidie aan bij de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) om dexamethason verder te onderzoeken op effectiviteit en veiligheid voor de foetus. Ze wordt dé expert op dit gebied, maar Dreger is kritisch: ‘New zegt in haar subsidieaanvragen tegen de NIH dat ze niet weet of dexamethason veilig is, maar terwijl haar onderzoek naar de bijwerkingen nog loopt, begint ze ouders en collega’s al te vertellen dat het middel absoluut veilig is voor moeder en kind.’ Uit Dregers onderzoek blijkt bovendien dat veel zwangere vrouwen die van New dexamethason kregen niet wisten dat ze meededen in een mogelijk riskant experiment. ‘Dat is zo onethisch dat ik er met mijn verstand niet bijkan.’

En New vertelt ouders niet alleen dat het veilig is; ze houdt hen ook voor dat ze met dexametashon van hun ongeboren AGS-dochters normale meisjes kan maken – niet alleen van onderen, maar ook in de bovenkamer. In haar boek Galileo’s middle finger citeert Dreger uit een video-opname waarop te zien is hoe New een groep ouders toespreekt over AGS. Op het scherm naast New staat een foto van een meisje met een grote clitoris en samengegroeide schaamlippen. ‘De uitdaging hier is … om te zien wat gedaan kan worden om in deze baby het normale vrouwelijke uiterlijk te herstellen, zodat haar ouders haar als meisje aan de wereld kunnen voorstellen, zodat ze uiteindelijk iemands echtgenote wordt, een normaal seksuele ontwikkeling heeft, en een moeder wordt.’ Eerst was daar nog een operatie voor nodig, zegt ze, maar nu kan dit met dexamethason.

Een paar jaar later schrijft ze in een paper over hoe meisjes met AGS gemiddeld genomen vaker lesbisch zijn en minder belangstelling hebben voor het moederschap, en hoe ze verwacht ‘dat prenatale dexamethason deze goed gedocumenteerde gedragsmatige vermannelijking zal verminderen.’ Het leidt tot een relletje in de Verenigde Staten: ‘Arts schrijft anti-lesbo-pil voor’. Eén van haar vaste co-auteurs laat desgevraagd weten dat het voorkomen van homoseksualiteit natuurlijk nooit het dóél is van behandeling met dexamethason. En New is in ieder geval overtuigd van haar eigen goede dexamethasonbedoelingen. ‘Ik denk dat het een van de aardigste dingen is die ik voor mijn patiënten kan doen’, zegt ze op de video tegen de ouders. (Maria New wilde ondanks herhaaldelijk verzoek niet reageren. De media-afdeling van haar werkgever, Mount Sinai Hospital, liet alleen weten dat ‘haar onderzoek voor zichzelf spreekt’.)

=

Terwijl New filosofeert over hoe meisjes met AGS dankzij dexamethason later misschien wel ‘normale’ hetero-moeders zullen worden, en iedereen vertelt hoe veilig het middel wel niet is, is er op dat moment nog stééds geen goed onderzoek naar het medicijn. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, de gouden standaard in geneesmiddelenonderzoek, komt er niet van: artsen vinden het ethisch niet te verantwoorden om in een trial ongeboren kinderen een mogelijk riskant middel te geven (ook al worden wereldwijd wel vele honderden kinderen blootgesteld aan precies dat medicijn). Maria New kiest er om onduidelijke redenen niet voor om haar NIH-subsidie te gebruiken voor the next best thing: een prospectieve langetermijnsstudie, waarbij je vooraf een groep kinderen selecteert waarvan sommigen het middel wel en anderen het niet krijgen, en die je dan gedurende langere tijd blijft volgen. In Zweden zijn artsen wel bezig met zo’n studie, maar omdat AGS zo’n zeldzame aandoening is, blijft hun groepje proefpersonen lange tijd te klein om uit hun wel en wee veel op te maken.

Wanneer in 2010 een overzichtsartikel verschijnt die alle goed uitgevoerde onderzoeken samen wil analyseren, blijkt de stand der wetenschap ronduit bedroevend. Slechts vier studies komen in aanmerking, en zelfs van die vier worden de auteurs van de paper niet wild enthousiast: ze merken meerdere malen op hoe laag de kwaliteit is. Zo blijken gegevens over de langetermijngevolgen van prenatale dexamethason schaars of afwezig. De artsen raken na de behandeling met vrij veel patiënten het contact kwijt, zodat ze van hen niet meer kunnen nagaan of alles nog snor gaat. De auteurs noemen expliciet het risico dat minder fraaie dexamethasonresultaten in de spreekwoordelijke bureaula zijn verdwenen. En al is er onder artsen weinig twijfel over de effectiviteit van dexamethason, zelfs dat blijkt niet volgens de regelen der kunst te zijn vastgesteld. In alle vier de geanalyseerde studies was de arts die de behandeling overzag ook de arts die de inschatting maakte in hoeverre de geslachtsdelen van het meisje met AGS inderdaad minder vermannelijkt waren. De slager keurde dus het eigen vlees.

Uit de dierproefhoek komen ondertussen verontrustende geluiden. Aap- en knaagdierfoetussen die voor de geboorte aan dexamethson zijn blootgesteld, blijken soms later in hun leven problemen te krijgen met onder meer de hersenontwikkeling, hun stresshormoonhuishouding en de hart- en bloedvaten.

Desalniettemin gaat het voorschrijven gewoon door. Claahsen: ‘Weet je, het zijn behandelingen die op een gegeven moment ingevoerd worden, en dan gewoon routinebeleid worden, waarbij je je op een gegeven moment afvraagt: wacht eventjes, hier is helemaal niet zoveel bewijs voor. En het is inderdaad wel bijzonder dat zo’n behandeling zich heeft doorgezet, in de loop der jaren, zonder goede studies. Moeten we dit wel doen? Zijn we wel goed bezig?’

=

Dan verschijnt er in 2012 een paper van dat Zweedse onderzoeksteam dat wél met zo’n prospectieve langetermijnstudie bezig was. Kinderarts Svetlana Lajic en haar collega’s van het Karolinska Institutet trekken hard aan de bel. Een groep van 43 kinderen kreeg prenataal dexamethason, en met een opvallend aantal kinderen blijkt het niet zo goed te gaan. Twee hadden een ontwikkelingsachterstand, één een waterhoofdje, een kind is zwakbegaafd, en een ander kind heeft zulke zware stemmingswisselingen dat opname noodzakelijk was. In een vervolgstudie blijkt dat de dexamethason-kinderen ook vaker last hebben van sociale angst. Lajic & co vinden dit zo verontrustend, dat ze onmiddellijk besluiten geen dexamethason meer te geven aan zwangere vrouwen. In hun artikel schrijven ze: ‘Dus totdat grotere en meer overtuigende onderzoeken zijn gepubliceerd, vinden wij het niet ethisch om met verdere behandelingen te beginnen. … We vinden het onacceptabel dat wereldwijd foetussen die risico lopen op AGS nog steeds prenataal behandeld worden met dexamethason, zonder follow-up.’

Toch is dat nu in Nederland nog steeds heel gewoon. Dat is niet omdat artsen het langdurig volgen van patiëntjes onnodig vinden: integendeel. ‘Dat is júíst belangrijk’, zegt Claahsen. ‘Als je een kind voor de geboorte behandelt, zie je daar dan op de leeftijd van tien jaar effect van? Of twintig jaar? Of dertig jaar? Denk maar eens aan DES. En daarvoor heb je cijfers nodig, registratie nodig, een goede follow-up nodig. Die is er dus niet is.’

Er zijn wel plannen om dit in Nederland beter te regelen. In een werkgroep voor AGS-screening hebben artsen recent een stevig gesprek gevoerd of het middel überhaupt nog wel voorgeschreven moest worden. Hoe bijvoorbeeld de Zweedse waarschuwing af te wegen tegen een aanzienlijk slechter uitgevoerd maar wel omvangrijker onderzoek van Maria New, waaruit geen bijwerkingen blijken?

‘In het verleden werd gezegd: ja, natuurlijk, dat doe je gewoon. Heb je longontsteking, dan ga je antibiotica pakken, een beetje zo’n houding was het vroeger ook met dexamethason’, zegt Claahsen. ‘Nu zijn we veel terughoudender.’ Behandelcentra vinden eensgezind dat artsen de ouders goed moeten voorlichten over de voordelen én de risico’s. Er is een behandelprotocol in de maak. Maar specifiek toezicht op de veiligheid van blootgestelde foetussen ontbreekt tot op de dag van vandaag. Betrokken instanties verwijzen desgevraagd naar elkaar, en naar algemene waakhonden als de Inspectie voor de Gezondheidszorg.

=

Zonder zulk specifiek toezicht kan de veiligheid van een geneesmiddel voor foetussen een probleem worden van iedereen en dus van niemand. En dat is wat Alice Dreger zorgen baart. Want juist zó kon het gebeuren dat artsen tientallen jaren zonder goed onderzoek op zak en zonder benul van de langetermijneffecten routinematig een medicijn aan ongeboren kinderen gingen geven zonder dat er iemand keihard op de rem trapte.

‘In geval van dexamethason hadden er vele systemen moeten zijn, vele lagen van bescherming, die hadden moeten voorkomen dat het ooit op deze manier werd voorgeschreven. En die bescherming faalde’, zegt Dreger. ‘Er zijn wereldwijd misschien een paar duizend mensen met AGS die dexamethason hebben gekregen, en slechts enkele tientallen daarvan wonen in Nederland. Maar als dit allemaal kon gebeuren met zwangere vrouwen en foetussen, dan suggereert dit dat de systemen die ons moeten beschermen niet werken. En dat ze opnieuw kunnen falen, mogelijk voor andere mensen, en mogelijk in veel grotere getale.’

=====

Het DES-schandaal

DES (voluit: di-ethylstilbestrol) werd in Nederland vanaf 1947 voorgeschreven aan zwangere vrouwen, in de hoop dat het een miskraam of vroeggeboorte zou voorkomen. Dat deed het niet, maar in de jaren zeventig bleek wel dat de dochters van deze vrouwen vaker dan normaal een zeldzame soort vaginakanker kregen. Ook hebben deze DES-dochters – alleen in Nederland naar schatting al 50.000 – bovengemiddeld vaak andere klachten, zoals moeite met zwanger worden. De gevolgen van DES bleken pas lange tijd na de geboorte. Daarom geldt DES als dé waarschuwing voor de gevolgen van medicijnblootstelling van foetussen, en onderstreept het de noodzaak om zulke kinderen na hun geboorte lange tijd te blijven volgen.

=

Hoe werkt dexamethason?

De bijnieren van mensen met AGS kunnen niet genoeg of zelfs geen stresshormoon cortisol aanmaken. Het brein registreert al in de baarmoeder dat er onvoldoende cortisol aanwezig is, en stuurt de bijnier een signaal dat ze wat harder moet werken. De bijnier wil dat wel, maar kan dat niet, dus gaat ze in plaats van cortisol veel testosteron maken. Dat veroorzaakt bij meisjes die vermannelijking van de geslachtsdelen. Dexamethason is een kunstmatig neefje van cortisol. Het stelt de hersenen tevreden, zodat ze de bijnier niet zo hoeven op te stoken, en zij dus op haart beurt niet zoveel testosteron aanmaakt.

=

Voor niets behandeld

Wanneer een vrouw weet dat ze misschien zwanger is van een meisje met AGS, moet ze meteen beginnen met dexamethason. Alleen dan kan het middel de vermannelijking van meisjesgeslachtsdelen tegengaan. Dat levert nog een ethisch dilemma op, want op dat moment weet nog niemand of het kind inderdaad een AGS-meisje is. De kans daarop is maar 1 op 8. De andere 7 foetussen worden dus een paar werken lang voor niets blootgesteld. Die periode wordt wel steeds korter. Tegenwoordig is in week 7 van de zwangerschap in het bloed van de moeder te zien of haar kind een jongetje is; dan kan ze de dexamethason afbouwen. Artsen zijn ook ver met zo’n vroege bloedtest om AGS aan te tonen.

=

© Asha ten Broeke. Alle rechten voorbehouden.